Zum Bereich des Insassenschutzes gehören alle Maßnahmen, die bei einem Unfall das Risiko von Verletzungen reduzieren. Schon bei der Entwicklung des E-Klasse Cabriolets wurde darauf besonders großer Wert gelegt. So besteht die Karosserie zum Großteil aus hoch- und höchstfestem Stahl, und die Fahrgastzelle wurde cabriospezifisch im Boden- und Seitenbereich optimiert. Die besonders stabile Dachrahmenstruktur verfügt über eine spezielle Versteifung, während die A-Säulen mit einem Rohr verstärkt wurden. Die hohe Verwindungssteifigkeit und der gezielte Leichtbau sind gleichzeitig die Grundlage für eine hervorragende Fahrdynamik. Zusätzlich schützt eine Vielzahl von innovativen Sicherheitssystemen vor Verletzungen.

Dazu zählt beispielsweise die serienmäßige NECK-PRO-Kopfstütze für die Frontinsassen, die sich sensorgesteuert bei einem Heckaufprall aufstellen kann und den Abstand zwischen Kopf und Kopfstütze verringert. Die Köpfe der Frontpassagiere werden so früher abgestützt. Auf diese Weise kann das Risiko eines Schleudertraumas deutlich verringert werden. Serienmäßig ist das E-Klasse Cabriolet mit Front-Airbags, Sidebags sowie Headbags vorne ausgestattet. Für den Fahrer gibt es zusätzlich einen Kneebag. Sidebags für den Fond sind optional erhältlich.

Um größtmögliche Sicherheit beim Offenfahren zu gewährleisten, ist ein Überrollschutzsystem mit in den Fond-Kopfstützen integriert, das bei Registrierung eines Crashsignals der Airbagsensoren in Sekundenbruchteilen auslöst und die Überrollbügel aufstellt.

Die serienmäßige aktive Motorhaube gehört zum Segment Partnerschutz und trägt dazu bei, das Verletzungsrisiko von Fußgängern oder Fahrradfahren zu senken: Im Falle eines registrierten Aufpralls springt die Motorhaube mittels Federkraft im hinteren Bereich um bis zu fünf Zentimeter nach oben. So kann sie zusätzlichen Verformungsraum schaffen, um einen Aufprall abzufangen, und dazu beitragen, schwere Kopf- und Wirbelsäulenverletzungen zu vermeiden.